La debut, simptomele SLA sunt vagi şi ordinea în care apar diferă de la o persoană la alta. Pacienţii pot semnala tendinţa de împiedicare, dificultăţi în efectuarea mişcărilor fine (de exemplu a descuia o uşă), scăpărea obiectelor din mână, dificultate în articularea şi pronunţarea cuvintelor, crampe musculare, slăbiciune musculară şi fasciculaţii. Pe măsură ce boala evoluează, scade tot mai mult forţa musculară, apar tulburări de deglutiţie (disfagie) şi labilitate emoţională (afectul pseudobulbar). În evoluţie pot să apară: constipaţia (în general datorată lipsei de mişcare şi scăderii forţei muşchilor abdominali), disfuncţia vezicală (rareori); şi senzaţia de picioare reci consecutivă stazei periferice apărute prin scăderea returului venos ca urmare a diminuării masei musculare.
Pe parcursul lunilor sau anilor sunt afectaţi şi muşchii respiratori cu apariţia dispneei şi a insuficienţei respiratorii.
În general pacienţii cu SLA familială pierd funcţia muşchilor membrelor inferioare mai repede decât pe cea a membrelor superioare.
În forma bulbară a SLA, primii afectaţi sunt muşchii cu rol în vorbire, deglutiţie (înghiţire) sau respiraţie.